Vähigenoomi test – liikumapanev jõud haruldaste vähivormide ravis

Julia Elvin MD PHD

Julia Elvin, MD, laboratooriumi direktor ja vanemasepresident, patoloogia ja diagnostiline meditsiin

Täppismeditsiin on aidanud kaasa suurele pöördele vähi diagnoosimises ja ravis. Kasvajakoes esinevate mutatsioonide määramine, eeskätt vähigenoomi test (comprehensive genomic profiling, CGP), annab enneolematul hulgal andmeid, mistõttu on meie teadmised vähi geneetikast palju arenenud. Lisaks sellele uuenevad endiselt meie arusaamad vähitüüpide olemusest ja ravist.

Muutused vähi nimetustes ja kategooriates ei mõjuta ainuüksi ravi, vaid need puudutavad onkoloogia kõiki külgi – uuringute metoodikat, patsientide nõustamist tulevikuväljavaadete ja pereliikmete haigestumise riski kohta, järelkontrolli korraldust ning sagedust, haiguse arengu ja ravi mõju jälgimist.

Kõige rohkem on kasu olnud vähi bioloogiast lähtuvast vähkide liigitusest onkoloogiaharus, mis tegeleb kõige haruldasemate vähivormidega. Aga kuidas aitab vähigenoomi testimine üle saada takistustest, mis on selles valdkonnas edusamme pärssinud?

Nõela leidmine heinakuhjast

Üks suurimaid katsumusi harvaesinevate vähivormide korral on patsientide täpne diagnoosimine. Kui patsiendil avastatakse kasvaja, kaalutakse alguses levinumaid diagnoose, mis seletaks kõiki kliinilisi leide ja mikroskoobiga tuvastatud kõrvalekaldeid rakkudes. Haruldastele vähivormidele mõeldakse enamjaolt siis, kui levinumad tüübid on välistatud (diagnoosimine välistamise kaudu) või kui ekspert tuvastab mõne haruldasele kasvajale iseloomuliku tunnuse (äratundmine, et musta-valgetriibuline hobune on tegelikult sebra). On lihtne tõsiasi, et tavaliselt ei leita seda, mida ei otsita, ega osata ära tunda seda, mida kunagi varem kohatud ei ole. Nõnda võib haruldaste kasvajate diagnoos hilineda või panemata jääda ja ravitulemused olla sellevõrra kehvemad.

Heledarakuline sarkoom on näide haruldasest, ka noortel täiskasvanutel esinevast pehmete kudede vähist. Mikroskoobiga vaadeldes sarnaneb see melanoomiga, mis on palju sagedasem naha pahaloomuline kasvaja. Seetõttu võidakse panna vale diagnoos. Nende kahe haiguse ravi, kulg ja tagajärjed on väga erinevad. Heledarakulise sarkoomi korral on geenid EWSR1 ja ATF1 omavahel liitunud, melanoomi korral aga mitte. Järelikult aitab selle geneetilise muutuse tuvastamine panna täpse diagnoosi, sealhulgas varem vale diagnoosi saanud patsientidel.

Pahaloomuliste kasvajate geneetilise analüüsiga on hakatud avastama levinud vähivormide haruldasemaid alatüüpe. Üks näide on ROS1 mutatsiooniga mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC). NSCLC esimeses staadiumis esineb ROS1 fusioone vaid 1–2%-l haigusjuhtudest. Tavaliselt ei ole sellistel patsientidel levinumaid vähiarengut soodustavad mutatsioone, mida hot spot või ühe geeni analüüsiga põhiliselt otsitakse. Lisaks esineb ROS1 mutatsiooniga kopsuvähk sageli patsientidel, kellel on vähem kopsuvähi riskitegureid, see areneb kopsu välispinna lähedastes kudedes, mistõttu on varases staadiumis tihti märkamatu, kuid võib areneda ja levida kiiresti. Seega pole üllatav, et see haruldane haigus diagnoositakse tavaliselt kaugelearenenud staadiumis. Hiline diagnoos tähendab aga veelgi kesisemaid ravitulemusi.

Me peame ümber korraldama diagnoosimise alused ja lisama nende hulka geneetilise analüüsi. Praegu ei piisa sellest, kui näiteks öelda, et patsiendil on mitteväikerakk-kopsuvähk. Täielikuks diagnoosiks peab olema esitatud nii kasvaja tekkekoht (kops), mikroskoopilised ja histoloogilised erisused (mitteväikerakk-kartsinoom) kui ka geneetilised leiud (ROS1 mutatsioon), et ravist kasu oleks. Kui diagnoosimisprotsess hõlmaks ka vähigenoomi analüüsi, oleks onkoloogidel algusest peale kõik vajalikud andmed olemas. Nõnda väheneks risk, et haruldasi vähivorme diagnoositakse valesti ja levinud kasvajate harvaesinevad, kuid tähtsate molekulaarsete eripäradega alatüübid jäävad kindlaks tegemata.

 

LOE KA
Kas geenitest on sama mis genoomitest?
Kuidas vähigenoomi testi tehakse?
Mis on ja millal aitab vähigenoomi testimine?

 

Mutatsioon, mitte asukoht – haruldaste vähivormide mutatsioonipõhiste uuringute tähtsus

Edusammud haruldaste vähivormide tuvastamises ja liigitamises aitavad kaasa teadustööle ning kiirendavad paremate ravimeetodite väljatöötamist. Paljude harvaesinevate haiguste korral pidurdab arengut see, et vajalikke kliinilisi uuringuid on väga raske korraldada. Mõne haruldase vähivormiga patsiente võib olla nii vähe, et isegi kui enamik neist on kaasatud, võib uuringuks piisava arvu osalejate leidmine võtta kaua aega või osutuda võimatuks. Seetõttu on harvaesinevatele kasvajatele uute ravimeetodite leidmine parimal juhul ülimalt aeglane protsess.

Aina rohkem organisatsioone kavandavad kliinilisi uuringuid, kus keskendutakse mõnele kindlale mutatsioonile, mitte kehaosale, kus see avaldub. Nii on palju lihtsam leida piisavalt osavõtjaid uuringu korraldamiseks, sest sobivad kõik eri tüüpi vähiga patsiendid, kellel see mutatsioon esineb. Üks näide on uuring, kus analüüsiti melanoomi ravimi toimet BRAF-i mutatsiooniga mittemelanoomsetele kasvajatele – haruldase munasarjavähi korral saadi paljulubavaid tulemusi oodatust märksa varem. Sihtmärkravi hindamine mutatsioonikeskse meetodiga on elavdamas paljude haruldaste vähivormide uurimist. Tänu sellele leitakse ravimitele uusi kasutusalasid ja lõpuks ometi kiireneb arendustegevus. Ja me alles hakkame nägema selle meetodi mõju.

Näitena võib tuua NTRK fusioonid – haruldased geenimutatsioonid, mis põhjustavad harvaesinevaid süljenäärmesarkoome, samuti mõnda kopsu- ja kilpnäärmevähi alatüüpi. Tavaliselt onkoloogid neid ja paljusid teisi haruldasi mutatsioone geneetilise analüüsiga ei otsi ning piiratumate meetoditega jäävad need tuvastamata. NTRK fusioonidega kasvajad ei pruugi alluda tavapärasele keemia- või kiiritusravile, mida kasutatakse levinumate vähivormide korral.

Selliste mutatsioonidega patsientide ravi on muutunud palju tõhusamaks tänu kahele NTRK liitvalgu kahjulikku mõju vähendavale ravimile. On näidatud, et need ravimid toimivad eri tüüpi tahkete kasvajate korral uskumatult hästi – ravivastus esines 75%-l täiskasvanutest2 ja 94%-l lastest3. Paljudel juhtudel kestsid saavutatud tulemused aasta või kauem. Samas ei ole need ravimid väliselt sarnaste, kuid NTRK fusioonita kasvajate korral sama tõhusad. Patsiendid ei saa ravist kasu, kuid peavad toime tulema kõrvalnähtude ja majandusliku kuluga. Kõik see rõhutab ravi spetsiifilisuse (valepositiivsete tulemuste vältimise) tähtsust.

Suurenev oht haruldaste vähivormide ravi arengule

Paremate ravitulemuste saavutamiseks peab kvaliteetne ja ulatuslik vähigenoomi test saama osaks kõigi vähipatsientide diagnoosieelsetest uuringutest, olgu nende haigus haruldane või mitte. Harvaesinevate mutatsioonidega patsientide tuvastamine soodustab uute ravimite arendust, aitab paremini mõista eri vähitüüpide mutatsioonisagedust, tagab kliinilisteks uuringuteks vajaliku osavõtjate hulga ja teeb võimalikuks igale patsiendile parima individuaalse raviplaani koostamise. Kahjuks tehakse alla 25%-l vähipatsientidest enne esimest diagnoosi (või hiljem) vähigenoomi test4.

Vähipatsientidel, eriti neil, kellel on harvaesinevad kasvajad, võib tulevikus täppismeditsiinist palju kasu olla, aga seda vaid juhul, kui vähigenoomi test (CGP) saab diagnoosimise tavapäraseks osaks. Praegu on meil vahendid, oskused ja võimalused täielikult ümber kujundada teadmised haruldaste vähivormide kohta ning muuta patsientide ravitulemusi nüüd ja tulevikus.

Refereeritud artiklist, mis ilmus 27.02.2021 Foundation Medicine blogis: https://www.foundationmedicine.com/blog/comprehensive-genomic-profiling-as-the-driver-of-change-in-rarer-cancers

VIITED

1. Joshi, A et al. ROS1 mutation non-small cell lung cancer—access to optimal treatment and outcomes. Ecancermedicalscience. 2019; 13: 900. Avaldatud veebis 29.01.2019 DOI: 10.3332/ecancer.2019.900

2. Drilon, A et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 22.02.2018, 378(8), 731–739. DOI: 10.1056/NEJMoa1714448

3. Martinus van Tilburg, C et al. Larotrectinib efficacy and safety in pediatric TRK fusion cancer patients. J Clin Oncol. 2019, 37 (Lisa 15), 10010–10010

4. Foundation Medicine. Andmed failis.

Täppismeditsiin on aidanud kaasa suurele pöördele vähi diagnoosimises ja ravis. Kasvajakoes esinevate mutatsioonide määramine, eeskätt vähigenoomi test (comprehensive genomic profiling, CGP), annab enneolematul hulgal andmeid, mistõttu on meie teadmised vähi geneetikast palju arenenud. Lisaks sellele uuenevad endiselt meie arusaamad vähitüüpide olemusest ja ravist.