Джулия Элвин [Julia Elvin], дипломированный врач (MD), директор лаборатории и старший вице-президент, сфера патологии и диагностической медицины
Методы точной медицины привели к настоящему перевороту в области диагностики и лечения онкологических заболеваний. Определение имеющихся в опухолевой ткани мутаций, прежде всего тест на геном рака (комплексное геномное профилирование [comprehensive genomic profiling, CGP]), является источником невиданного ранее объема информации. Благодаря этому уровень наших знаний о генетике рака значительно улучшился. Также постоянно улучшается наше понимание природы различных типов рака и методов их лечения.
Изменения в названиях и категориях злокачественных опухолей влияют не только на само лечение, но на все аспекты онкологии в целом (на методику исследований, консультирование пациентов по таким вопросам, как прогноз на будущее и риск заболеть раком у членов семьи, на порядок и частоту последующего контроля, а также на отслеживание развития заболевания и ответа на терапию).
Отраслью онкологии, где классификация рака на основе биологических особенностей принесла наибольшую пользу, была сфера лечения редких форм рака. Но как тестирование на геном рака помогает преодолевать препятствия, мешавшие ранее достижению успеха в этой области?
Поиски иголки в стоге сена
Одна из наиболее серьезных задач при редких формах рака — это постановка точного диагноза. При обнаружении у пациента опухоли сначала рассматривают наиболее частые диагнозы, которые могли бы объяснить клинические наблюдения и обнаруживаемые под микроскопом отклонения в клетках. О редких формах рака задумываются преимущественно уже после исключения более частых форм (диагностика методом исключения) или тогда, когда эксперт обнаруживает характерный признак редкой опухоли (подобно тому, когда лошадь с белыми и черными полосками распознается как зебра). Правда жизни состоит в том, что вы скорее всего не найдете то, чего не искали, и не узна́ете то, чего раньше никогда не видели. В случае с редкими формами рака это может означать задержку при диагностике или невозможность поставить диагноз, что приведет к соответствующему ухудшению результатов лечения.
Светлоклеточная саркома — пример редкой злокачественной опухоли мягких тканей, встречающейся даже у взрослых молодого возраста. При микроскопическом исследовании она похожа на меланому — гораздо более частую злокачественную опухоль кожи. По этой причине пациенту могут поставить неверный диагноз. Процесс лечения, протекание и последствия этих двух заболеваний очень сильно отличаются. При светлоклеточной саркоме отмечается слияние генов EWSR1 и ATF1, которого не происходит при меланоме. Выявление таких генетических изменений позволяет поставить точный диагноз (в т. ч. тем пациентам, у которых болезнь ранее была диагностирована неверно).
При проведении генетического анализа злокачественных опухолей стали обнаруживать более редкие подтипы частых форм рака. В качестве одного из примеров можно привести немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с мутацией ROS1. На первой стадии НМРЛ слияние гена ROS1 отмечается только в 1–2% случаев. Обычно у таких пациентов нет наиболее распространенных мутаций, способствующих развитию рака, которые ищут при hot spot-тестировании или анализе одного конкретного гена. Кроме того, рак легких с мутацией ROS1 часто возникает у пациентов с меньшим количеством факторов риска, располагаясь при этом в тканях, близких к наружной поверхности легких. Это часто делает его незаметным на ранней стадии, однако он способен быстро прогрессировать и распространяться. Так что неудивительно, что это редкое заболевание обычно диагностируется на сильно прогрессировавшей стадии. Поздняя постановка диагноза означает при этом еще менее удовлетворительные результаты лечения.
Нам необходимо реорганизовать основы диагностики и дополнить их генетическим анализом. Сегодня уже недостаточно сказать, что у пациента обнаружен немелкоклеточный рак легкого. Чтобы лечение было успешным, полная диагностика должна определить расположение первичного очага опухоли (легкие), микроскопические и гистологические особенности (немелкоклеточная карцинома), а также генетические отклонения (мутация ROS1). Если бы процесс диагностики уже с самого начала включал анализ генома рака, то у онкологов сразу же были бы на руках все необходимые данные. Это позволило бы уменьшить риск неправильной диагностики редких форм рака и риск того, что редкий, но обладающий важными молекулярными особенностями подтип часто встречающейся опухоли останется невыявленным.
Мутации, а не место расположения — значение выявляющих мутации исследований при редких формах рака
Успехи при выявлении и классификации редких форм рака способствуют научной работе и ускоряют разработку лучших методов лечения. В случае со многими редкими заболеваниями процесс развития замедляется сложностью организации необходимых клинических исследований. Пациентов с определенной редкой формой рака может быть настолько мало, что даже при включении большинства из них в исследование подбор достаточного количества участников может потребовать много времени или оказаться вообще невозможным. Поэтому разработка новых методов лечения редких опухолей представляет собой в лучшем случае крайне медленный процесс.
Всё больше организаций планирует клинические исследования с акцентом на изучении какой-то определенной мутации, а не части организма, где она проявляется. Так намного проще найти достаточное количество участников для организации исследования, поскольку в этом случае подходят все онкологические пациенты с конкретной мутацией даже при отличиях по типу рака. Один из примеров — это исследование, в котором изучали действие лекарства против меланомы на немеланомные формы рака с мутацией BRAF. При редкой форме рака яичников многообещающие результаты были получены уже существенно раньше. Оценка таргетной терапии с ориентацией на мутации активизирует процесс исследования многих редких форм рака. Благодаря такому методу удается находить новые области применения лекарств, а также наконец-то ускоряется процесс разработок. Сейчас мы только начинаем ощущать воздействие этого метода.
В качестве примера можно привести слияние генов NTRK — редкие генетические мутации, приводящие к развитию редких сарком слюнных желез, а также некоторых подтипов рака легких и щитовидной железы. Обычно при генетическом анализе онкологи не ищут специально такие и многие другие редкие мутации. При использовании более ограниченных методов они остаются невыявленными. Опухоли со слиянием генов NTRK могут не реагировать на стандартную химиотерапию или лучевую терапию, которую проводят при более частых формах рака.
Лечение пациентов с такими мутациями стало гораздо эффективнее благодаря двум лекарствам, действие которых направлено на снижение эффекта белка, образующегося в результате слияния генов NTRK. Было показано, что эти лекарственные средства действуют на удивление хорошо при со́лидных опухолях различного типа — терапевтический ответ наблюдался у 75% взрослых2 и 94% детей3. Во многих случаях достигнутый результат сохранялся на протяжении года и более. В то же время эти лекарства не так эффективны при внешне похожих опухолях, где не происходит слияния генов NTRK. Пациенты не получают в таком случае пользы от лечения, но при этом страдают от нежелательных явлений и несут финансовую нагрузку. Всё это подчеркивает важность специфичности терапии (то есть исключения ложноположительных результатов).
Увеличивающаяся опасность для развития в сфере лечения редких форм рака
Для достижения лучших результатов лечения качественный и масштабный тест на геном рака должен стать частью обследований, проводимых всем онкологическим пациентам перед постановкой диагноза (вне зависимости от того, какая форма заболевания у них присутствует — частая или редкая). Выявление пациентов с редкими мутациями способствует разработке новых лекарств, помогает лучше понять частоту мутаций при различных типах рака, обеспечивает необходимое для клинических исследований количество участников, а также позволяет составить для каждого пациента наилучший индивидуальный план лечения. К сожалению, менее чем у 25% онкологических пациентов перед постановкой первого диагноза (или позднее) проводится тест на геном рака4.
Методы точной медицины могут в будущем принести огромную пользу пациентам с онкологическими заболеваниями (особенно с редкими формами рака). Но это произойдет только в том случае, если тест на геном рака (комплексное геномное профилирование) станет стандартным компонентом диагностики. На сегодняшний день у нас имеются средства, умения и возможности для того, чтобы полностью изменить представление о редких формах рака и повлиять на результаты лечения пациентов уже здесь и сейчас.
По материалам статьи, опубликованной 27.02.2021 г. в блоге Foundation Medicine: https://www.foundationmedicine.com/blog/comprehensive-genomic-profiling-as-the-driver-of-change-in-rarer-cancers
ССЫЛКИ
- Joshi, A et al. ROS1 mutation non-small cell lung cancer—access to optimal treatment and outcomes. Ecancermedicalscience. 2019; 13: 900. Avaldatud veebis 29.01.2019 DOI: 10.3332/ecancer.2019.900
- Drilon, A et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 22.02.2018, 378(8), 731–739. DOI: 10.1056/NEJMoa1714448
- Martinus van Tilburg, C et al. Larotrectinib efficacy and safety in pediatric TRK fusion cancer patients. J Clin Oncol. 2019, 37 (Lisa 15), 10010–10010
- Foundation Medicine. Andmed failis.
