Autor: Aleksei Habarov

Andre Koit, Roche Eesti personaalmeditsiini valdkonna juht

Personaalmeditsiin või täppismeditsiin?

Personaalmeditsiin ja täppismeditsiin on mõisted, mis oleksid justkui sünonüümid, neid kasutatakse tihti rööpsetena ning Eestis eelistatakse pigem mõistet personaalmeditsiin. Nii “personaalmeditsiini” kui “täppismeditsiini” sisu on sarnane selles osas, et varasem lähenemine – ravida suurt populatsiooni ühetaoliste ravimitega – on muutunud. Personaal- ja täppsimeditsiini fookuses on kindlaks teha patsiendi spetsiifilised eripärad vähirakkude tasemel ning seejärel patsient kokku viia just talle sobiva ravilahendusega.

Personaalmeditsiini sõna viitab justkui ootusele, et on olemas igale patsiendile ainult talle mõeldud ravim, aga see pole õige – selleks me suutelised ei ole. Igale patsiendile leitakse parim, sobivaim, suunatud ehk täppisravim, mis sobib patsiendi haiguse bioloogiaga, arvestab nii haigust kui patsienti. Niisiis on täpsem mõiste täppismeditsiin ning see annab paremini edasi ka seda, mida patsiendid vajavad – täpset diagnoosi ja täpselt sihitud ravi. 

*Inglise keeleruumis sai täppismeditsiini mõiste 2010 jõulise ülekaalu personaalmeditsiini üle aastal 2015, kus president Barack Obama kutsus esile täppismeditsiini initsiatiivi. Eestis on seni mõistete kasutus pigem vastupidi. 

LOE KA
Kas geenitest on sama mis genoomitest?
Kuidas vähigenoomi testi tehakse?
Mis on ja millal aitab vähigenoomi testimine?

Kuidas on asjasse segatud geenid ja geenide testimine?

Eestis on tänu Geenivaramule tihedaks kõneaineks ka geenitestid. Geenitestid annavad uurijatele infot pärilikkuse kandjate ehk geenide kohta – näiteks võib sealt saada infot inimese päritolu kohta, uurida enne sündi loodet, välistamaks haiguseid või hinnata juba sündinud inimese teoreetilisi haigusriske vmt. See on info, mis aja jooksul ei muutu. 

Kui me räägime täppismeditsiinist onkoloogias, siis peame aga rääkima geenitestidest, mis on tehtud konkreetselt vähirakkudel ja mitte tervetel rakkudel. Need on väga erinevad asjad ja teadlikkus on Eesti selle kohta seni madal (loe täpsemalt, mis vahe neil on siit ja teadlikkusest siit). Mõlemal juhul räägitakse geenidest, kuid selleks võetakse proovid erinevatest kohtadest. Vähigeenide testimist kutsume lihtsustatult vähigenoomi testiks. 

Võtame kopsuvähi näite, sest kopsuvähk on üks sagedamini esinevaid vähipaikmeid maailmas ning kopsuvähi genoomis on leitud hulgaliselt mutatsioone ja neile vastavalt on arendatud ja arendamisel ka hulgaliselt täppisravimeid. Laias laastus, helikopterilt vaadatuna, liigitatakse kopsuvähk nelja suurde kategooriasse. Neile kõigile on aastate jooksul rakendatud sarnast ravi – kemoteraapiat. Seda nimetatakse ka laastatud maa strateegiaks, sest kemoteraapia tapab kiiresti kõik jagunevad rakud. Olgu need siis inimesel vajalikud või mitte. Vähigeenide uurimine pole uus valdkond, kuid see nõuab pikka tööd ja tõestamist, et just seesama muteerunud geen on vähis üldse oluline. 2004. aastal tõestati kopsuvähis esimene selline spetsiifiline DNA muutus, mis põhjustab vähi tekke ning seejärel on sellise muutusega patsientidele saadav ka seda mutatsiooni pärssiv täppisravi. Uurimistöö on aga edasi läinud ning teadmised kopsuvähi geneetika osas on plahvatuslikult kasvanud. 

Nende aastate jooksul on leitud paarkümmend mutatsiooni, aga perspektiiv – infohulk, mida me veel ei ole teada saanud, aga mis rakus veel peitub, on tohutu. Näiteks on iga raku DNAs suurusjärgus 20 000 kodeerivat geeni ning neile lisandub veel 15 – 17000 geeni, mis ei kodeeri valku. Neid viimaseid peeti pikka aega n-ö rämps-DNA-ks, aga tänaseks on ka sealt leitud infot, mis aitab selgitada rakkude toimimist ja mida  saaksime tulevikus ära kasutada ka patsientide aitamiseks. Mida see tähendab? See tähendab, et perspektiivis on meil võimalik täpsete testide abil eristada kümneid, kui mitte sadu eri kopsuvähi vorme ning neile patsientidele anda ravimeid, mis neid muutusi täpselt takistavad. Info hulk, mis nii tervetes kui ka vähirakkudes peitub, on suur – mis omakorda tähendab, et uurida on palju ja teada on võimalik veel palju rohkem.

Vähigenoomi testi ülesanne on anda vähi kohta infot kiiresti ja põhjalikult

Alates eelmainitud 2004. aastat on kopsuvähis avastatud veel mitmeid mutatsioone, millele on õnnestunud ka sobivad ravimid arendada. Need mutatsioonid ei ole aga sagedased: näiteks mutatsiooni MEK nimelises geenis leiab 100 patsiendist keskmiselt vaid kolmel. Ja neid ravimeid on mitmeid, mis sobivad vaid üksikutele, kuid kõik need üksikud kokku moodustavad sellest sajast juba päris suure hulga. 

Selleks, et neid haruldasi üksikud üles leida, on vaja teha analüüsi, mis suudaks korraga ja kiiresti väga palju eri muutusi tuvastada. Ükshaaval ei ole neid mõistlik uurida. Selleks ongi välja arendatud uue põlvkonna vähigenoomi testid ehk teostatakse n-ö täppisdiagnostikat. Lisaks neile mutatsioonidele, millele raport soovitab juba ka konreetset ravimit, toovad testid välja ka teisi mutatsioone, mis aitavad arstil vähi bioloogiat ja haiguse võimalikku kulgu paremini mõista. Täna määratakse Eesti kopsuvähipatsientidel EGFR ning ALK mutatsioone (kuna neid on kaks, siis tõepoolest tehakse teste ühekaupa) ja kui need patsiendid leitakse, siis võimaldatakse neile ka parimat ravi. 

Viimastel aastatel on leitud, et vähirakud lagunevad ja vabastavad oma geene ka  vereringesse, mis tähendab, et teatud juhtudel ei ole vajalik võtta proovi otse vähikoldest (mis võib olla patsiendile väga ebamugav või suisa võimatu) ning selle asemel saab täppisdiagnostikat rakendada lihtsale vereproovile. 

Igapäevane praktika haiglas näitab, et vähihaigus on aja jooksul võrdlemisi muutuv. Ühel hetkel algne ravi enam ei toimi ning tuleb otsida uusi võimalusi, et ravi käigus tekkinud muutusi paremini sihtida ja patsienti jätkuvalt aidata. Sellest tulenevalt on vähigenoomi testi mõistlik teha korduvalt, et hinnata, kuidas haigus muutub ja kuidas on vastavalt vaja ka ravi muuta.

Diagnostika roll ja tähtsus järjest suureneb

Diagnostiliste tehnoloogiate roll on meditsiinis järjest suurem, et osata analüüsida vähirakke ütlemata mitmekülgsel viisil ning seejärel tulemused kokku viia väga suure valiku erinevate ravimitega. Ka siin on muutusi ka tavapärases lähenemises, kus ühest organist alguse saanud vähkide puhul uuritakse vaid sellele paikmele rutiinseks kujunenud markereid. Näiteks on üks uus ravimiarenduse suund molekulid, mis sobivad vähi ravimiseks sõltumata sellest, kust vähk alguse sai: kui vähirakul on spetsiifiline mutatsioon, siis sobivad neile patsientidele just need spetsiifilised tuumoragnostilised ravimid. Kuna neid patsiente on võrdlemisi vähe, siis tuleb uurida suurt hulka patsiente, et neid üksikuid üles leida. Täna ei ole veel head praktikat selliste patsientide otsimiseks välja kujunenud, kuna need lahendused on võrdlemisi uued.  

Kahjuks ei oska täna veel selliste paikmest sõltumatute ravimitega midagi peale hakata ka tervishoiusüsteem ka tervishoiusüsteem me pole kunagi varem sellise põhimõtte alusel ravimeid kättesaadavaks teinud. Niisiis vajame me täppismeditsiini parimaks rakendumiseks ja sellest ka kasu saamiseks nii teadus-arendustegevust kui ka muutusi tervishoiusüsteemis. See sisaldab ka oskust teha haiglates igapäevaselt tekkivate raviandmete paremat analüüsi ja ka mõistmist, missugused on probleemid ning võimalikud lahendused. Meditsiiniline andmestik on justkui tuleviku nafta, kuid see on juba teine teema. 

Täpsem diagnostika, täpsemad ravimid, kvaliteetsed andmed ja parem rahastusskeem – selle saavutamine eeldab suurt ja süsteemset muutust. Muutust inimkeskse tervishoiukorralduse suunas, kus ravi tulemust ei hinnata enam protsessikeskselt, nagu täna, vaid mõõdetakse kas ja kuidas tervishoiusüsteem patsienti aidata suutis. Täppismeditsiini abil või ilma.

Artikkel on valminud ettekande põhjal, mis toimus Tehnopoli ja Roche ühiselt korraldatud vebinari “Personaalmeditsiin tervishoius” raames.

Vaata kõiki ettekandeid – https://www.tehnopol.ee/tehnopol-x-roche/

Igal inimesel on ainulaadne geenide kogum, mida nimetatakse genoomiks. Vähk on geneetiline ehk genoomi haigus, mille põhjustavad genoomsed muutused, mis panevad kasvaja vohama. Põhjalik vähigenoomi test on võimas vahend õigeks diagnoosimiseks ja ravi planeerimiseks. See testib kasvaja DNA-d enam kui 300 genoomse muutuse suhtes ja pakub tuvastatud muutuste põhjal kokkuvõtte ravivõimalustest. Vähigenoomi testi raport võib anda arstile ja patsiendile juhised ravivalikuteks, mis on kohandatud haiguse individuaalsetele põhjustele.

Vähigenoomi testi saab teha koeproovist, kus kasvajakoest võetakse tükk ehk biopsia. See on invasiivne protseduur ja seda tuleb teha haiglas või kliinikus. Vedelad biopsiad (vereanalüüsid) on vähihaigetele  mugavamad võimalused personaalsemate ravivõimaluste tuvastamiseks. Näiteks kopsuvähiga patsientidel, kelle haigus on progresseerunud, võib biopsia jaoks olla  liiga vähe kasvajakudet või kasvaja võib olla kohas, kus biopsiat võtta ei saa.  

LOE KA
Kas geenitest on sama mis genoomitest?
Kuidas vähigenoomi testi tehakse?
Anu Planken: Mis on ja millal aitab vähigenoomi testimine?

Mis on vedelbiopsia?

Vedelal biopsial ehk vereanalüüsil põhineva vähigenoomi testiks on vajalik ainult vere võtmist kahte  katsutisse. Vedelbiopsia vähendab oluliselt haiglates või kliinikutes veedetud aega. Lahendus tagab privaatsuse, annab patsientidele turvalise ja õigeaegse juurdepääsu esmatähtsale diagnostikale ning annab hindamatu ülevaate patsientidele ja nende arstidele, et aidata ravi isikupärastada. Arutage kasvaja genoomse profiili koostamise vajadust oma onkoloogiga.

Kuidas vedelbiopsia töötab?

Vedelbiopsia test tuvastab ringleva kasvaja DNA patsiendi veres. Iga vähk on ainulaadne ja see uuendus muudab tõeliselt isikupärastatud vähiravi reaalsuseks rohkematele patsientidele kogu maailmas.

Onkoloog dr Anu Planken: praegu kasutame vähigenoomi paneelteste pigem siis, kui ravivõimalused on ammendunud

Kasvajate geenitestid võimaldavad hinnata haiguse prognoosi ja teha ravivalikuid. Enim kasutatakse geeniteste kolorektaal-, rinna- ja kopsuvähi ning hematoloogiliste kasvajate puhul. Molekulaarset profileerimist kasvajate üksikgeenidele tehakse rutiinselt juba vähemalt 10 aastat, kuid viimasel paaril aastal on tekkinud võimalus teha korraga palju teste ehk nn paneeltest.

Küsimustele vastab dr Anu Planken, Põhja-Eesti Regionaalhaigla onkoloogia- ja hematoloogiakliiniku onkoloog. Küsis ja kirja pani Violetta Riidas, Meditsiiniuudiste toimetaja. Artikkel ilmus  08.12.2020 Meditsiiniuudiste väljaande paberkandjal, vaata lisaks www.mu.ee.

Mille poolest paneeltestid üksikgeeni testidest erinevad?

Paneeltestid võimaldavad uurida sadu geene samal ajal – vaadata mutatsioone ja muutuseid. Kui muidu on iga molekulaarse muutuse  jaoks oma test, siis paneeltestiga on võimalik korraga analüüsida sadu erinevaid muutusi samaaegselt . On ka paneele, mis võimaldavad uurida 50-60 geeni, kuid laiemas praktikas on kasutusel testid, kus saab uurida 200-300 geeni. 

Kui kiiresti testile vastus saadakse?

See oleneb tootjast ja süsteemist. Tartus on geneetikakeskus, kus on suur masin oma paneelidega. Teine variant on saata proov sõltuvalt paneeli tootjast mujale Euroopasse, kus tehakse analüüs ja saadetakse vastus meiliga. Ehk siis saab teenust nii Eestist kui ka väljast sisse ostes. Vastus tuleb umbes paari nädala kuni kuuga. 

LOE KA
Kas geenitest on sama mis genoomitest?
Kuidas vähigenoomi testi tehakse?
Iga vähk, nagu iga inimene, on ainulaadne

Ehk kui ravi on juba alustatud, siis testi vastuste pealt täpsustatakse seda?

See kõik on arengu faasis. Kuna haigekassa neid teste praegu ei rahasta, siis kasutame paneelteste pigem sellistel juhtudel, kui ravivõimalused on ammendunud. Kui on mõni noorem patsient või väga heas üldseisundis patsient, kes taluks ravi, aga tavapäraste ravijuhiste ja uuringute järgi tehtava ravi võimalused on ammendunud. See on pigem meeleheitlik samm midagi leida. Tõenäosus midagi leida on 10-20%. Samuti võib leida muutuseid, kuid ei pruugi olla ravimit või ei pruugi sobivat ravimit Eestis olla. 

Millisest suurusjärgust me paneeli hinna puhul räägime?

Hinnad jäävad sõltuvalt testidest 1500-2000 euro vahele ja meil on võimalik neid teste tasulise teenusena patsiendile pakkuda. Hinnad on individuaalsed ja neid tuleb tootjatelt otse küsida, mille peale tehakse haiglatele konkreetsed pakkumised. Mida rohkem teste tellitakse, seda odavamaks need tulevikus lähevad. 

Palju teie olete neid teste teinud?

Mina tavaonkoloogina neid väga ei tee. Hematoloogias on paneeltestid juba rutiinses kasutuses, kuna on väga palju muutuseid, mida tuleb nagunii vaadata – seega tuleb paneel juba kulutõhusam kui üksiktestid. Me pakume neid vahel sellistele patsientidele, kelle ravivõimalused on ammendunud. Eelkõige me informeerime patsiente sellest võimalusest. Reaalselt tuleb mul mõned patsiendid aasta peale. Erialaselts on teinud haigekassale taotluse nende testide kasutuselevõtuks. Euroopa ravijuhiste järgi võiks see olla kulutõhus kopsuvähi puhul, kuid Eestis tehtud arvutuste järgi meil need veel kulutõhusad pole. 

Kui raha poleks probleem, siis mis hetkel peaks neid teste kasutama?

Metastaseerunud kasvajate korral. Augustis välja tulnud Euroopa ravijuhis onkoloogidele tõi välja, mis paikmete puhul võiks paneelteste kasutada. Number üks on kopsuvähk, siis prostata ja munasarjavähk, kus on nn  BRCA mutatsioonid. Soolevähi puhul soovitatakse ka juhul, kui see tuleb odavam kui seeriatestimine. Kui haigekassa hakkaks neid teste kompenseerima, läheksid testimise mahud kindlasti suuremaks ja hinnad alla. Lähiaastatel kujuneks sellest kindlasti rutiinne praktika ja igapäevatöös vajalik tööriist. Kindlasti läheksid siis ka vastuste ajad praegusest oluliselt lühemaks.

Millal need testid end ei õigusta?

Varases staadiumis kasvajate puhul. Samuti ei õigusta need end juhul, kui patsiendile sobivad rutiinsed ravivõimalused on olemas. 

Kui palju on teie praktikas need testid raviotsuseid mõjutanud?

Paneeltestid on tulnud viimase paari aasta jooksul ja kuna haigekassa nende eest ei maksa, siis kasutatakse neid üsna vähe. Sageli ei võimalda ka patsiendi kiiresti halvenev seisund uut ravi või ei ole konkreetset ravimit võimalik Eestisse saada. Arvestades Eesti pilti, siis ei ole paljud ravimid kättesaadavad, ei ole ka ravimiuuringuid ega ravimiuuringute võrgustikku, kuhu neid patsiente suunata. Selline olukord eeldab arsti ja patsiendi enda proaktiivset tööd, et ravimeid ja uuringuid otsida. See on meeletu lisatöö, mida tuleb teha põhitöö kõrvalt.